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我校附屬龍華醫院賈立軍、李立輝研究團隊解析肺癌侵襲轉移新機制,為靶向干預中藥單體篩選提供新思路

時間:2020-07-03瀏覽:10


 近日,我校附屬龍華醫院賈立軍研究員、李立輝副研究員研究團隊在著名國際期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上發表了題為“The CRL3BTBD9 E3 ubiquitin ligase complex targets TNFAIP1 for degradation to suppress cancer cell migration”的研究文章,通過鑒定TNFAIP1Neddylation-CRL3BTBD9 E3的新底物,進一步解析肺癌細胞侵襲轉移新機制,并為靶向干預中藥單體的篩選提供了新思路。

 肺癌是全球發病率和死亡率最高的惡性腫瘤,亟待深入闡明其發生發展機制,研發高效低毒的抗肺癌分子靶向藥物。Neddylation修飾是一種類泛素化的蛋白翻譯后修飾方式,它通過酶促級聯反應將類泛素小分子NEDD8共價結合到底物蛋白上,進而通過影響底物蛋白的亞細胞分布、穩定性、構象和功能等調控諸多生物學過程。迄今研究發現,Cullin-Ring E3 泛素連接酶(CRL)的關鍵亞基Cullin蛋白是Neddylation修飾的經典底物。
研究團隊長期聚焦“Neddylation-CRL泛素連接酶通路調控腫瘤發生機理與靶向干預”的方向開展研究工作。團隊前期研究發現,Neddylation修飾通路在人類廣譜腫瘤內高度活化,且為新型抗腫瘤分子靶點(Cancer Res 2012;Cell Death Differ 2013;J Natl Cancer Inst 2014;Neuro Oncol 2015;Clin Cancer Res 2016/2019;Oncogene 2019;Signal Transduct Target Ther 2020等),相關發現促進了針對Neddylation修飾通路分子靶向新藥的研發進程。目前,該團隊已經篩選獲得了多個中藥來源的Neddylation通路單體抑制劑,顯示出了較好的轉化研究與應用開發前景。
該團隊利用高通量蛋白質譜分析等技術,發現特異性滅活Neddylation-CRL通路顯著誘導腫瘤細胞內TNFAIP1蛋白積聚,抑制TNFAIP1的泛素化修飾,并通過阻斷其降解而顯著延長其半衰期。進一步利用質譜鑒定、蛋白互作和泛素化分析等手段,發現Cullin3-ROC1-BTBD9泛素連接酶復合物特異性調控TNFAIP1的泛素化修飾和蛋白降解。功能上,下調BTBD9表達通過阻斷TNFAIP1降解從而上調TNFAIP1表達促進肺癌細胞的轉移。與癌旁組織相比,BTBD9泛素連接酶在肺癌組織內顯著低表達,而TNFAIP1在肺癌組織內則呈顯著高表達,兩者的表達水平呈顯著負相關。本文中,首次鑒定BTBD9作為CRL3的底物識別蛋白,介導TNFAIP1的泛素化修飾與降解。上述發現提示,CRL3BTBD9泛素連接酶可通過在肺癌內低表達誘導TNFAIP1積聚,進而促進肺癌發生發展,相關發現為解析肺癌細胞侵襲轉移機制提供了新思路。

 CRL3BTBD9調控肺癌內TNFAIP1降解示意圖

 本文中,李立輝副研究員和張文娟博士為共同第一作者,賈立軍研究員與李立輝副研究員為共同通訊作者。美國哈佛大學醫學院的魏文毅教授、上海交通大學附屬新華醫院王明松教授和復旦大學附屬華東醫院張艷梅教授等為本項目的主要合作者與共同作者。

 上海中醫藥大學附屬龍華醫院研究員賈立軍,上海市中醫藥研究院中醫腫瘤研究所所長,上海中醫藥大學首席教授,國家杰出青年科學基金獲得者。賈立軍研究員團隊長期從事“抗腫瘤分子靶點發現與靶向藥物設計篩選”和“惡性腫瘤發病機制與中西醫干預策略”研究。迄今在J Natl Cancer InstJNCI)、Autophagy、Cancer Res、Clin Cancer Res、Cell Death Differ、Mol Cancer、Oncogene等期刊發表SCI文章50余篇、參編英文專著4部,獲邀擔任Signal Transduct Target Ther等多個國際學術期刊編委。上海中醫藥大學附屬龍華醫院副研究員李立輝,賈立軍研究員團隊青年PI,長期從事“針對蛋白質翻譯后Neddylation-CRL泛素連接酶修飾通路的抗肺癌分子靶點鑒定與靶向治療”的研究。迄今在J Natl Cancer InstJNCI)、Signal Transduct Target Ther、EBioMed、Cancer ResClin Cancer Res等期刊發表SCI論文20余篇。獲邀擔任中國抗癌協會腫瘤病因學專委會委員、腫瘤微環境專委會和整合腫瘤學專委會青年委員等。(附屬龍華醫院)

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